DNA双链断裂被认为是一种极其危险的DNA损伤，通常与癌症、神经退化和衰老有关。但一些神经学家发现，大脑神经元中的DNA双链能在多处裂开，以帮助逃避危险和快速学习。这个"走钢丝"一样的过程在人体中可能十分普遍，而人体如何平衡这一过程，以及它带来的好处和后果正在一一被揭示。
撰文 | Jordana Cepelewicz
翻译 | 曾欣欣
编辑 | 石云雷
不被接受的DNA双链断裂？
面对威胁时，大脑必须迅速采取行动，神经元之间需要迅速建立新的连接，以区分出生存与死亡的差异。但是，这个反应过程也会增加大脑中的一些风险因素：正如一项近期研究发现，为了更快地学习和记忆，大脑中神经元会在多个关键的地方撕裂DNA，然后再修复断裂的基因组。
这一发现不仅为我们了解大脑的可塑性提供了一些见解，它还表明，DNA断裂可能是一个常规且重要的细胞过程。这一发现对我们如何看待衰老和疾病、如何看待通常被视为由于运气极差才会出现的基因事件，具有启示意义。
这一发现令人惊讶的原因是，DNA的两条链同时在一个位点断裂，是一种特别危险的基因损伤，通常只与癌症、神经退化和衰老有关。与其他类型的DNA损伤相比，DNA双链断裂更难以修复，因为没有一个完整的模板来指导双链的再次连接。（DNA中的一条链断裂后，可以以另一条为模板进行修复。）
然而，早有研究表明，DNA双链断裂有时也会发挥积极的作用。当细胞分裂时，双链DNA断裂使得染色体之间能进行正常的基因重组。在免疫系统的发育过程中，DNA片段之间能通过重组，产生各种类型的抗体。双链断裂也和神经元发育有关，它能帮助表达某些特定的基因。尽管如此，这些功能似乎只被认为是细胞中的一些特例，DNA双链断裂仍是被认为是意外，不为科学界所接受。
学习会使DNA裂开？
但是，这个故事在2015年出现了一个转折点。当时，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的所长、神经科学家Li-Huei Tsai和同事正在跟进之前的研究工作，这些研究显示阿尔茨海默病与大脑神经元中DNA双链断裂的积累有关。令人惊讶的是，研究人员发现刺激培养的神经元，会促使它们的DNA双链断裂，而这种断裂会迅速增加12个和突触活动相关的、快反应基因的表达，它们均与学习和记忆有关。
双链断裂在调节基因表达方面，具有十分重要的作用，而基因的活性对神经元的功能至关重要。Tsai和同事推测，DNA双链断裂实际上会释放吸附在扭曲的DNA双链上的酶，使它们能够快速转录断裂处附近的相关基因。Tsai表示，这个想法"遭到了很多质疑。人们很难想象DNA双链断裂实际上是一个很重要的生理过程。"
虽然如此，澳大利亚昆士兰大学的博士后研究员Paul Marshall和同事还是决定跟进这一研究。2019年，他们发表了一项研究成果，证实并进一步补充了Tsai团队的观测结果。结果显示，DNA双链断裂会引发了两波基因转录增强，一波是即时的，另一波发生在断裂数小时后。
Marshall和同事提出了一个两步机理来解释这一现象：当DNA断裂时，一些酶分子能被释放出来，用于进行基因转录（正如Tsai的团队所认为的那样）。断裂位点处的DNA会被甲基化，这是一种常见的表观遗传标记。随后，当受损DNA开始修复时，这些甲基化标记会被移除，在这一过程中，更多的酶会脱离DNA链，开始第二轮转录。
Marshall说："DNA双链断裂不仅会触发基因转录，它还会成为一个标记，而这个标记本身在调节和引导参与修复的酶到达断裂位点的过程中，发挥了重要作用。"从那以后，其他研究也证明了类似情况的存在。去年发表的一篇论文指出，DNA双链断裂不仅和恐惧记忆的形成有关，还与人们对它的回忆有关。
这个致癌机制很常见？
近期，在一项发表于PloS ONE的新研究中，Tsai和同事表明，这种违背直觉的基因调控机制，可能在大脑中普遍存在。这一次，他们没有研究培养的神经元，而是观察了活体小鼠脑部的神经元，这些小鼠正在学习将一个环境与电击联系起来。他们在绘制受到电击的小鼠的前额皮层和海马体神经元中、双链断裂附近的基因图谱时，发现近数百个基因附近都发生了双链断裂，其中许多基因参与和记忆相关的突触过程。
然而，同样有趣的是，在没有受到电击的小鼠的神经元中，也会出现了一些DNA双链断裂的情况。"在大脑中，DNA双链断裂是一个正常的生物学过程，"弗吉尼亚理工学院暨州立大学的神经科学家Timothy Jarome说，他没有参与这项研究，但进行过相关研究。"我认为这是最令人惊讶的一个发现，因为这表明这个过程一直都在发生。"
为了进一步支持这一结论，科学家们还发现在大脑的非神经元细胞——神经胶质细胞——中也存在DNA双链断裂的情况。在神经胶质细胞中，这一过程能帮助调节不同类型的基因的表达。这一发现表明神经胶质细胞在记忆的形成和储存中发挥了作用，此外还显示了DNA断裂可能参与调控许多其他类型的细胞中的基因表达。Jarome称："这一机制的应用可能比我们想象的更为广泛。"
即使DNA断裂是一种特别快速的、诱导关键基因表达的方法，但它产生一定的风险，使得细胞无法履行记忆巩固等细胞功能。如果DNA双链断裂一次又一次发生在相同的位置并且没有得到适当的修复，遗传信息可能会丢失。除此之外，Tsai......
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